無菌獸藥生產質量管理的特殊要求（三）

繼前兩周《無菌獸藥生產質量管理的特殊要求（一）》與無菌獸藥生產質量管理的特殊要求（二）的文章后，本周宏瑞帶您一起解讀無菌獸藥生產質量管理的特殊要求的第三部分：

第九章　消　　毒
第四十三條　應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。
一般情況下,所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測,及時發現耐受菌株及污染情況。
第四十四條　應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況,配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內,存放期不得超過規定時限。A/B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。
第四十五條　必要時,可采用熏蒸或其他方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染,應當驗證熏蒸劑的殘留水平。
第十章　生產管理
第四十六條　生產的每個階段(包括滅菌前的各階段)應當采取措施降低污染。
第四十七條　無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。
應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝,包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作,以及生產中可能出現的各種干預。
培養基模擬灌裝試驗的*驗證,每班次應當連續進行3次合格試驗。空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后,應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。通常應當每班次半年進行1次培養基模擬灌裝試驗,每次至少一批。
培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品,培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是*,應當遵循以下要求:
(一)灌裝數量少于5000支時,不得檢出污染品。
(二)灌裝數量在5000至10000支時:
1.有1支污染,需調查,可考慮重復試驗;
2.有2支污染,需調查后進行再驗證。
(三)灌裝數量超過10000支時:
1.有1支污染,需調查;
2.有2支污染,需調查后進行再驗證。
(四)發生任何微生物污染時,均應當進行調查。
第四十八條　應當采取措施確保驗證不會對生產造成不良影響。
第四十九條　無菌原料藥精制、無菌獸藥配制、直接接觸獸藥的包裝材料和器具等終清洗、A/B級潔凈區內消du劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。
第五十條　必要時,應當定期監測制藥用水的細jun內du素,保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。
第五十一條　當無菌生產正在進行時,應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動,避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。
第五十二條　應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時,物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。
第五十三條　潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料;在無菌生產的過程中,不得使用此類容器和物料。
第五十四條　應當采取各種措施減少產品的微粒污染。
第五十五條　清洗完成后,包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。
第五十六條　應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅jun的間隔時間,以及滅jun至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。
第五十七條　應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅jun(或除jun過濾)的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。
第五十八條　應當根據所用滅jun方法的效果確定滅jun前產品微生物污染水平的監控標準,并定期監控。必要時,還應當監控熱原或細jun內du素。
第五十九條　無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌,并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區,或以其他方式進入無菌生產區,但應當避免引入污染。
第六十條　除另有規定外,無菌獸藥批次劃分的原則如下:
(一)大(小)容量注射劑以同一配液罐、終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批;同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,應當可以追溯;
(二)粉針劑以一批無菌原料藥、在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批;
(三)凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備、在同一生產周期內生產的均質產品為一批;
(四)眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐、終一次配制所生產的均質產品為一批。
第十一章　滅菌工藝
第六十一條　無菌獸藥應當盡可能采用加熱方式進行終滅jun,終滅jun產品中的微生物存活概率(即無菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅jun方法進行-終滅菌的,通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于終滅菌。
對熱不穩定的產品,可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。
第六十二條　可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍,滅菌工藝應當與注冊批準的要求相一致,且應當經過驗證。
第六十三條　任何滅菌工藝在投入使用前,應當采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。
第六十四條　應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證(每年至少一次)。設備重大變更后,須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。
第六十五條　所有的待滅菌物品均須按規定要求處理,以獲得良好的滅菌效果,滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。
第六十六條　應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。

第六十七條　應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑,并通過陽性對照試驗確認其質量。
使用生物指示劑時,應當采取嚴格管理措施,防止由此所致的微生物污染。
第六十八條　應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車(盤或其他裝載設備)產品或物料均應貼簽,清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時,可用濕熱滅菌指示帶加以區分。
第六十九條　每一次滅菌操作應當有滅菌記錄,并作為產品放行的依據之一。
第十二章　滅菌方法
第七十條　熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌,應當符合以下要求:
(一)在驗證和生產過程中,用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置,設置的位置應當通過驗證確定。
每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。
采用自控和監測系統的,應當經過驗證,保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障,并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
(二)可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝,但不得替代物理測試。

(三)應當監測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
(四)應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品,任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質(液體或氣體)應當經過滅菌或除菌處理。
第七十一條　濕熱滅菌應當符合以下要求:

(一)濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。
腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應當定期對腔室作檢漏測試。
(二)除已密封的產品外,被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎,所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。

第十三章　無菌獸藥的終處理
第七十六條　小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋,軋蓋前離開無菌操作區或房間的,應當采取適當措施防止產品受到污染。
第七十七條　無菌獸藥包裝容器的密封性應當經過驗證,避免產品遭受污染。
熔封的產品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應當作100%的檢漏試驗,其他包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。

第七十八條　在抽真空狀態下密封的產品包裝容器,應當在預先確定的適當時間后,檢查其真空度。
第七十九條　應當逐一對無菌獸藥的外部污染或其他缺陷進行檢查。如采用燈檢法,應當在符合要求的條件下進行檢查,燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其他檢查方法,該方法應當經過驗證,定期檢查設備的性能并記錄。
第十四章　質量控制
第八十條　無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定,樣品應當包括微生物污染風險-大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應當符合以下要求:
(一)無菌灌裝產品的樣品應當包括初、終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品;
(二)-終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣;
(三)同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取。

無菌獸藥生產質量管理在各個環節都要嚴格把控，對于獸藥潔凈室的環境監測也不得放松！

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